Os quimioterápicos convencionais utilizados no tratamento do câncer, embora frequentemente eficazes, provocam efeitos tóxicos típicos devido à sua ação não específica e indiscriminada.
Isso tem levado pesquisadores a buscar há anos alternativas mais seletivas. Alternativas capazes de atuar especificamente em células tumorais, com o mínimo ou nenhum impacto nas células e tecidos saudáveis.
A flora brasileira mostrou-se uma excelente fonte de substâncias bioativas, com alta complexidade e diversidade estrutural. Entre elas, está o taro (Colocasia esculenta), conhecido popularmente como inhame.
Tradição secular
Essa planta medicinal é usada tradicionalmente há séculos. E com base no conhecimento popular, é usada para tratar doenças, como diabetes, hemorragia, diarreia, hipertensão, alopecia, entre outras.
Muitos estudos científicos confirmaram a presença de substâncias bioativas, apoiando seu uso tradicional. Uma dessas substâncias é a tarina, uma proteína classificada como lectina vegetal. As lectinas vegetais são conhecidas por terem potencial antitumoral, antiviral e inseticida.
Há mais de 15 anos, nossa equipe das Universidades Federal do Rio de Janeiro e Estadual do Maranhão investiga as propriedades medicinais da tarina. Esta é um componente presente na parte subterrânea (cormo) do taro. Popularmente, é conhecido como caule.
Efeitos imunomoduladores
Entre suas características, destacam-se os efeitos antitumorais e imunomoduladores. Em 2008, conseguimos isolar a tarina com pureza superior a 90% e determinamos sua estrutura tridimensional.
A conquista foi registrada em banco internacional de dados. O efeito antitumoral já era conhecido por nós, pois havia sido relatado por outros grupos na literatura. Já a propriedade imunomoduladora foi demonstrada por nossos estudos publicados em revistas internacionais.
Durante esse período, a nanotecnologia se destacou como ferramenta para otimizar entrega de novos medicamentos diretamente na região tumoral. E isso sem afetar células ou tecidos saudáveis.
Assim, criamos uma formulação com tarina encapsulada em nanolipossomas. Essa formulação conseguiu inibir a proliferação de uma linhagem agressiva de câncer de mama (a “MDA-MB-231”). E também inibiu uma linhagem de glioblastoma (a “U-87 MG”). Ambas com prognóstico ruim.
Em outro estudo, mostramos que essa formulação não causou efeitos tóxicos em culturas de células humanas saudáveis, indicando sua segurança e seletividade.
Nanoformulação antitumoral
Com isso, os estudos avançaram para entender os mecanismos antitumorais ativados nas células cancerosas após a exposição à nanoformulação. A obtenção do financiamento do auxílio à pesquisa da Faperj foi essencial nessa fase do projeto.
Nosso estudo utilizou culturas celulares de câncer de mama e glioblastoma, o tipo de câncer cerebral mais agressivo. Em ambas as linhas, a tarina mostrou atuar por mecanismos semelhantes, apresentando um padrão consistente nas concentrações testadas.
A exposição das células à tarina encapsulada interrompeu o ciclo celular, bloqueando sua proliferação. Além disso, ativou vias de morte celular, como apoptose e autofagia. A capacidade de migração também foi reduzida com a nanoformulação, indicando seu potencial antimetastático.
Os resultados com tratamentos de 24 h e 48 h mostraram que os efeitos dependem do tempo de exposição. E sugerem uma liberação sustentada e controlada da tarina pelos nanolipossomas.
Para garantir eficiência no tratamento das células de glioblastomas, a formulação precisa atravessar a barreira hematoencefálica. Essa barreira é uma membrana seletiva que regula a passagem de substâncias do sangue para o cérebro. Isso representando um dos maiores desafios no tratamento do glioblastoma.
Criamos uma barreira hematoencefálica in vitro utilizando células de vasos sanguíneos cerebrais humanas. E observamos que, após 180 minutos, 20% da formulação inicial conseguiu atravessá-la.
Assim, nossa formulação mostrou potencial promissor. Acreditamos que pode ser otimizada futuramente para aumentar sua eficácia. E elevar a quantidade de medicamento que chega ao tumor.
Para aprofundar nos mecanismos de ação da nanoformulação de tarina, realizamos um estudo dinâmico do proteoma das células de câncer de mama. Este estudo foi feito após 24h e 48h de tratamento.
Proteoma é o conjunto de proteínas expressas intracelularmente em determinado momento sob condições específicas. Assim, identificamos as proteínas relacionadas aos mecanismos antitumorais que estavam mais ou menos expressas nesse período.
Detectamos mais de 2 mil proteínas, o que reforça e complementa resultados anteriores. Inicialmente, as células passam por uma fase de adaptação ao estresse causado pelo tratamento. E aumentam a produção de proteínas antioxidantes, de migração e de reparo.
No entanto, essa resposta não é suficiente. Após 48 h, as células começam a expressar proteínas que indicam ativação da morte celular por autofagia e apoptose, além de inibir migração, angiogênese e proliferação.
Neste período, nosso grupo contou com colaborações de distintas áreas do Instituto de Química da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Além de parceiros da University of Michigan, Universidade Federal Fluminense e Fiocruz. Estudantes de graduação, mestrado e doutorado participaram ativamente do desenvolvimento deste estudo.
Os dados até agora são muito valiosos, mas ainda estão na fase pré-clínica, pois foram obtidos em culturas celulares.
Para que uma nova droga seja aprovada, precisa passar por etapas que demonstram sua eficácia e segurança. Essas etapas devem ser em modelos mais sofisticados. Além disso, são necessários testes em animais e modelos tridimensionais de cultura, antes de avançar para estudos clínicos.
Como nossos resultados foram promissores, pretendemos avaliar a eficácia da nanoformulação em esferoides. Esferoides que são modelos tridimensionais que simulam tumores, oferecendo informações mais próximas da realidade.
Além disso, também planejamos investigar o potencial imunomodulador da tarina nanoencapsulada. Em estudos anteriores, mostramos que camundongos imunossuprimidos por quimioterápico comum, tratados com tarina na forma livre, se recuperam. E a recuperação foi rapida. Ou seja, a tarina protegeu os camundongos contra os efeitos tóxicos da ciclofosfamida, aliviando anemia e leucopenia.
Em tratamentos quimioterápicos, esses efeitos colaterais aumentam a vulnerabilidade a infecções secundárias. Essa característica favorecerá nossa formulação, pois pode oferecer um benefício duplo: tratar o câncer e reduzir os efeitos adversos, acelerando a recuperação.
Mas atenção, é importante destacar: o consumo puro e simples de inhame não trata o câncer.